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已婚女性陰道微生物群落構成與宮頸癌發生的關系

時間:2020-11-11 來源:河北醫藥 本文字數:7087字
作者:徐書方,劉立秋,張玉清 單位:石家莊醫學高等?茖W校 河北省衛生健康委員會綜合監督執法局 河北醫科大學第四醫院 河北省石家莊市井陘礦區醫院

  摘    要: 目的 探討已婚女性陰道微生物生物群落構成與宮頸癌發生的關系,并為該病的有效預防提供指導。方法 采用回顧性分析方法,選取2015年10月至2017年10月收治的300例宮頸癌患者作為研究對象,按病理分型分為鱗癌組228例和腺癌組72例。采集患者宮頸和陰道部位拭子,比較人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)和單純皰疹病毒2型(herpes simplex virus 2,HSV-2)感染率及HPV分型感染率。結果 宮頸鱗癌組患者HPV陽性檢出率為94.30%,宮頸腺癌組患者HPV陽性檢出率為73.61%,差異有統計學意義(χ2=24.576,P<0.05);宮頸鱗癌組患者HSV-2感染率為77.63%,宮頸腺癌組患者HSV-2感染率為38.89%,差異有統計學意義(χ2=37.957,P<0.05);宮頸鱗癌組患者混合感染率為70.61%,宮頸腺癌組患者混合感染率為36.11%,差異有統計學意義(χ2=27.745,P<0.05);宮頸鱗癌組與宮頸腺癌組患者混合感染發生率均低于單一感染發生率,差異有統計學意義(P<0.05)。宮頸鱗癌中,感染的6種高危型HPV型別分別為16(62.72%)、18(21.05%)、52(6.58%)、58(4.83%)、33(3.07%)、31(1.75%);宮頸腺癌中,檢出的主要型別是高危型HPV 18(45.83%)、16(31.94%)、52(9.72%)、58(5.56%)、33(4.17%)、31(2.78%)。結論 HPV16、18及HSV-2與宮頸癌的發生密切相關。

  關鍵詞: 宮頸癌; 人乳頭瘤病毒; 單純皰疹病毒2型; 預防措施;

  Abstract: Objective To investigate the correlation between the composition of vaginal microflora in married women and the occurrence of cervical cancer, and to provide guidance for the effective prevention of cervical cancer.Methods A total of 300 patients with cervical cancer who were admitted and treated in our hospital from October 2015 to October 2017 were enrolled in the study,who were divided into squamous carcinoma group(n=228) and adenocarcinoma group(n=72) according to pathological classification. The infection rates and human papillomavirus(HPV) and herpes simplex virus 2(HSV 2) as well as HPV typing infection rate were observed and compared between the two groups.Results There were significant differences in HPV positive detection rates between squamous carcinoma group and adenocarcinoma group(94.30% vs 73.61%,P<0.05). Moreove there were significant differences in HSV2 infection rates between squamous carcinoma group and adenocarcinoma group(77.63% vs 38.89%,P<0.05). In addition there were significant difference in the mixed infection rates between squamous carcinoma group and adenocarcinoma group(70.61% vs 36.11%,P<0.05). The incidence rate of mixed infection in both groups were significantly lower than those of single infection(P<0.05). In cervical squamous cell carcinoma, the six high risk HPV types of infection were HPV 16(62.72%), 18(21.05%), 52(6.58%), 58(4.83%), 33(3.07%), 31(1.75%),and in cervical adenocarcinoma, the main types detected were HPV 18(45.83%), 16(31.94%), 52(9.72%), 58(5.56%), 33(4.17%), 31(2.78%).Conclusion The HPV 16, 18 and HSV2 are closely related to the occurrence of cervical cancer.

  Keyword: cervical cancer; human papillomavirus; type 2 herpes simplex virus; preventative measures;

  宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤之一,發病率僅次于乳腺癌,且近年來其發病率不斷增加。有研究顯示,宮頸癌的發生多是因感染HPV而引起,同時HPV在宮頸癌的發生中起到了關鍵性作用。HPV感染在年輕女性中很常見,>90%的為暫時性感染,通常在6~18個月內由機體的免疫系統清除[1,2],但目前關于該清除機制的具體作用方式尚未明確,可能是因為其他因素影響了HPV的感染持續時間,同時影響了宮頸癌的發展,與HPV病毒持續感染有關的因素有性行為、分娩次數、口服避孕藥、免疫缺陷、吸煙等。女性陰道環境中存在著眾多細菌定植的動態微生態體系,維持陰道微生態平衡的核心則是陰道微生物菌群[3]。有研究表明,陰道微生物菌群在HPV持續感染和宮頸癌的進展中發揮著關鍵性作用[4]。本研究通過對宮頸癌患者住院期間的各項檢測項目結果制表進行回顧性分析,旨在探討已婚女性陰道微生物生物群落構成與宮頸癌發生的關系,并為該病的預防提供指導。
 

已婚女性陰道微生物群落構成與宮頸癌發生的關系
 

  1 、資料與方法

  1.1 、一般資料

  本研究采用回顧性分析方法,選取河北醫科大學第四醫院2015年10月至2017年10月收治的300例宮頸癌患者作為研究對象,患者年齡25~58歲,平均年齡(39.64±10.94)歲;初次性生活平均年齡(24.23±2.38)歲;民族:漢族281例,少數民族19例;體檢情況:定期體檢者220例,未定期體檢或從未體檢者80例;文化程度:初中及以下65例,高中109例,大學及以上126例;病理分型:鱗癌228例,腺癌72例。

  1.2、 方法

  1.2.1、 標本采集:

  于非經期采集宮頸標本,并禁性生活72 h以上。利用陰道窺陰器暴露子宮頸,若宮頸口處分泌物較多,應先用棉拭子擦去一部分,而后采用專用宮頸刷,在子宮頸管1~2 cm處沿順時針方向旋轉8~10周后停留10 s取出。將分泌物引入采樣器,對宮頸口分泌物樣本進行固定、涂片處理,送檢所制備好的樣本。

  1.2.2 、HPV檢查:

  以反向斑點雜交法進行HPV基因型檢測,采用核酸分子雜交基因分型試劑盒,以導流雜交技術將宮頸口分泌物樣本固定于核酸探針低密度基因芯片膜,而后采用基因擴增儀擴增樣本。若擴增結果呈藍紫色圓點,提示HPV陽性。

  1.2.3 、單純皰疹病毒Ⅱ型(HSV-2)檢測:

  以免疫熒光法進行檢測,采用單純皰疹病毒Ⅱ型核酸檢劑盒。

  1.3、統計學分析

  應用SPSS 22.0統計軟件,計量資料以x?±s表示,采用t檢驗,計數資料比較采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

  2 、結果

  2.1 、宮頸癌患者HPV、HSV-2感染率比較

  宮頸鱗癌組患者高危型HPV陽性檢出率為94.30%,宮頸腺癌組患者高危型HPV陽性檢出率為73.61%,差異有統計學意義(χ2=24.576,P<0.05);低危型HPV在宮頸鱗癌組和宮頸腺癌組檢出率較低,差異無統計學意義(P>0.05)。宮頸鱗癌組患者HSV-2感染率為77.63%,宮頸腺癌組患者HSV-2感染率為38.89%,差異有統計學意義(χ2=37.957,P<0.05);宮頸鱗癌組患者混合感染率為70.61%,宮頸腺癌組患者混合感染率為36.11%,差異有統計學意義(χ2=27.745,P<0.05);宮頸鱗癌組與宮頸腺癌組患者混合感染發生率均低于單一感染發生率,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

  表1 宮頸癌患者HPV、HSV-2感染率比較
表1 宮頸癌患者HPV、HSV-2感染率比較

  2.2、 宮頸癌患者中6種高危型HPV感染型別比較

  宮頸鱗癌中,感染的6種高危型HPV型別分別為HPV16(62.72%)、HPV18(21.05%)、HPV52(6.58%)、HPV58(4.83%)、HPV33(3.07%)、HPV31(1.75%);宮頸腺癌中,檢出的主要型別是高危型HPV18(45.83%)、16(31.94%)、52(9.72%)、58(5.56%)、33(4.17%)、31(2.78%)。見表2。

  表2 宮頸癌患者中6種高危HPV感染型別比較
表2 宮頸癌患者中6種高危HPV感染型別比較

  2.3、 宮頸癌患者中6種低危型HPV感染型別比較

  宮頸鱗癌中,感染的6種低危型HPV型別分別為HPV11(1.75%)、HPV6(1.31%)、HPV54(0.43%)、HPV42(0.43%)、HPV44(0)、HPV30(0);宮頸腺癌中,檢出的主要型別是低危型HPV11(4.16%)、HPV6(2.77%)、HPV54(2.77%)、HPV42(0)、HPV44(0)、HPV30(0)。見表3。

  表3 宮頸癌患者中6種低危型HPV感染型別比較
表3 宮頸癌患者中6種低危型HPV感染型別比較

  3 、討論

  3.1、 HPV

  3.1.1、 HPV的生物學特性:

  HPV屬于乳多空病毒科,主要引起人體皮膚和黏膜組織發生不同程度增生性病變,比如較常見的尋常疣和尖銳濕疣等,有些型別與宮頸癌的發生高度相關。HPV呈球形,直徑52~55 nm,無包膜。病毒基因組為雙鏈環狀DNA。至今已發現HPV有200多個型別,每一型別都與體內特定部位的感染和病變有關。

  3.1.2 、HPV的傳播方式:

  據統計在全球性病中,HPV感染引起的生殖器疣占15%~20%。HPV主要通過接觸感染部位發生直接感染或接觸病毒污染的物品而間接感染,其中生殖器感染主要由性接觸傳播。性活躍的女性感染率較高,高危型的HPV,尤其是HPV16、18型感染可引起宮頸、外陰及陰莖等生殖道上皮內瘤變,長期可發展成惡性腫瘤,最常見的是宮頸癌,且90%宮頸癌組織中可檢測出HPV[5]。

  3.1.3、 HPV與宮頸癌:

  本研究中,宮頸鱗癌中HPV陽性檢出率為94.30%(215/228),宮頸腺癌為73.61%(53/72)。說明非同種方法間比較,可能存在著HPV檢測型別數量及HPV檢測探針設計的序列不同有關。根據HPV的致癌性可將其分為高危型、潛在高危型和低危型,其中HPV16、18、31、33、52和58是最常見高危型HPV亞型,HPV6、11、30、54、42和44則是最常見低危型HPV亞型。Munoz等發現,不同HPV亞型的表達情況引起惡性轉移能力有所不同,高危型HPV主要引起宮頸上皮內瘤樣變( CIN)Ⅱ、CINⅢ和宮頸癌,而低危型主要引起CINⅠ和皮膚黏膜疣狀病變[6,7,8]。各亞型HPV之間可隨機發生共同感染,且各亞型還相對獨立地在宮頸疾病的發生中起作用。高危型HPV16型與HPV18型是引起宮頸癌最主要的病原體,其中HPV16的感染與宮頸鱗癌有著極大的關系,而HPV18與宮頸腺癌的發生密切相關[9,10]。據報道,在宮頸鱗癌中,HPV16檢出率為46%~63%,HPV18檢出率為10%~14%[9,10];在宮頸腺癌中,HPV18檢出率為37%~41%,HPV16為26%~36%[10,11]。本研究中,宮頸鱗癌與宮頸腺癌組織中HPV18檢出率均略高于上述報道。這可能與標本收集種類、數量不同,或HPV檢測方法不同有關。

  3.2、 HSV-2

  3.2.1、 HSV的生物學性狀:

  HSV呈球形,直徑為120~150 nm。完整病毒由核心、衣殼、被摸組成。HSV核心為雙股線形DNA組成,核衣殼呈20面體對稱,根據其抗原性的差別可分為1型和2型。

  3.2.2、 HSV 的傳播方式:

  HSV-1型主要通過皮膚、黏膜和呼吸道的傳播,其原發感染常局限在口咽部,以齦口炎臨床最為多見,主要表現為牙齦和咽頰部黏膜產生成群的皰疹伴有發熱、咽喉痛,皰疹破潰后會形成潰瘍,病灶內病毒量大,傳染性強。HSV-2型的原發感染主要引起生殖器皰疹,可通過性接觸傳播。李艷芳等[12]提出可從生殖器病灶分離出HSV-2型。于曉紅等[13]通過免疫組化的方法檢測宮頸癌活檢組織中的HSV-2抗原,結果顯示其陽性率為86.49%(32/37);而在宮頸不典型增生標本中HSV-2抗原陽性率為70%(7/10),在慢性宮頸炎標本中HSV-2抗原陽性率僅為36%(6/25),宮頸癌、宮頸不典型增生與慢性宮頸炎相比,差異有統計學意義。提示,HSV-2的感染與宮頸癌的發生與發展有一定的聯系?赡苡捎贖SV-2作為啟動因子在宮頸癌HPV病因中發揮著輔助效果,其能加速HPV復制,使整合HPV-DNA的序列增加,從而增加HPV致癌風險[14,15]。

  3.2.3 、HSV與宮頸癌:

  本研究中,宮頸鱗癌和宮頸腺癌的HSV-2感染檢出率分別為77.63%及38.89%,HPV+HSV-2感染檢出率分別為70.6%、36.11%,說明隨著宮頸病變程度的加重,HSV-2和HPV+HSV-2感染發生率也隨之增加,提示HSV-2與HPV間的感染有顯著相關性,二者間的感染具有協同效果。

  3.3、 宮頸癌預防

  HPV相關疾病的感染在全球范圍內造起了巨大的健康及經濟負擔[16],宮頸癌的預防在于早預防、早發現、早治療。宮頸癌預防模式的順序為,一級預防>二級預防>三級預防[2]。有效的一級預防可在很大程度上減少社會及家庭負擔及患者痛苦。年輕女性在暴露前接種 HPV 疫苗是現在公認的能夠降低將來發生宮頸癌的最好方法[17]。 HPV疫苗接種作為一級預防手段,通過阻斷致癌病毒的感染從而預防宮頸癌的發生,且疫苗本身不含有任何病毒的基因組成分,故不存在致癌的可能,充分保證了疫苗的安全性[18],不會引起感染和疾病。目前,HPV疫苗已納入 73個國家的免疫計劃[19]。

  3.3.1 、HPV疫苗的選擇:

  二價疫苗和四價疫苗對HPV16/18引起的宮頸高級別癌前病變(cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse,CIN2+)及陰道癌和外陰高級癌前病變保護率可達到98.0%~100%,此外,四價HPV疫苗還可預防由HPV6/11所導致的尖銳濕疣,其保護率可達90%~100%。在我國二價疫苗批準適用于9~45歲女性,四價疫苗批準適用于20~45歲女性。九價疫苗除能夠預防上述四種型別HPV的持續感染及相關病變外,還能預防因HPV31/33/45/52/58所引起的97%的宮頸、外陰及陰道的高級別癌變病變與癌,在我國被批準適用于16~26歲的女性[20,21]。

  3.3.2 、調節腸道微生物:

  宮頸癌患者明顯存在著菌群失調現象,此現象可能是由于陰道菌群失調增強了HPV致病力,引起了局部炎性因子的表達異常,使Th1/Th2 動態平衡破壞,從而引起腫瘤的發生[22]。通過調節腸道微生物有助于輔助宮頸癌的免疫治療或個體化治療,從而達到最佳治療效果[23]。

  3.3.3 、HPV感染與男性的關系:

  HPV不但感染女性,而且會普遍導致男性生殖器疣、肛門癌、陰莖癌等病變,且發病率有逐漸增長的趨勢[24]。男性的陰莖鱗狀細胞癌和疣狀亞型最常與HPV感染有關,大約40%的陰莖癌可歸因于HPV[25],盡管全世界報告宮頸癌發病率下降,但一些發達國家報告男性和女性HPV相關宮頸癌的發病率呈上升趨勢,因此對青春期男孩進行HPV疫苗接種也是非常必要的[26]。

  3.3.4 、健康教育:

  雖然與西方國家相比,中國宮頸癌的發病率處于較低水平,但死亡率相對較高[27],宮頸癌仍然是威脅中國女性尤其是中國農村女性的主要健康的問題[28],定期宮頸癌篩查是有效預防宮頸癌的二級預防方法。因此,加強衛生健康宣教,使患者能夠準確及時獲得健康信息,可增強女性對宮頸癌的認知[29],對于宮頸癌的遠期預防具有重大意義。

  綜上所述,HPV16、18及HSV-2與宮頸癌的發生密切相關,控制其發病率的關鍵在于提高該病的一級預防措施。因此,呼吁人們的癌癥篩查意識工作,加快宮頸癌疫苗的推廣,完善宮頸癌篩查、早診斷早治療的預防模式具有遠大意義。

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  原文出處:徐書方,劉立秋,張玉清,張艷,孫月菊,范星,苗莉娜,李娟.宮頸癌病原微生物檢測及預防措施[J].河北醫藥,2020,42(21):3230-3233.
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