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BAFF在牙周炎發生發展過程中表達和應用

時間:2020-11-12 來源:口腔疾病防治 本文字數:7533字
作者:張正,王左敏 單位:天津市口腔醫院天津市口腔功能重建重點實驗室南開大學口腔醫院牙周科 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院口腔科

  摘    要: B細胞激活因子(B cell activating factor,BAFF)為B細胞的關鍵調節因子,針對BAFF的調控被認為是治療多種免疫炎癥性疾病的潛在靶標。牙周炎可促進局部和全身BAFF因子表達,同時BAFF已被證實能夠加重牙周炎B細胞免疫反應和組織破壞過程。此外,BAFF還可激發CD4+T細胞免疫反應,并抑制調節性T細胞和M2型巨噬細胞免疫反應,進而改變多種免疫炎癥性疾病的發病過程。然而,上述生物學效應是否為BAFF加重牙周炎的重要原因仍缺乏直接證據,亟待開展相關研究予以證實。本文將就BAFF在牙周炎發生和進展中的表達及作用進行綜述,旨在為開展BAFF牙周致病機制研究提供理論依據。

  關鍵詞: 牙周炎; B細胞; B細胞激活因子; 免疫反應; 唾液; 齦溝液; 外周血; CD4+; 調節性T細胞; M2型巨噬細胞;

  Abstract: B cell activating factor(BAFF) is the key regulator of B cells and is considered as a potential therapeutic target for immune inflammatory diseases. Periodontitis can promote local and systemic BAFF factor expression, whereas BAFF aggravates B cell immune responses and tissue destruction in periodontitis. In addition, BAFF also stimulates CD4+T cell response and inhibits regulatory T cell and M2 macrophage responses, thus changing the pathogenesis of a variety of immune inflammatory diseases. However, whether the biological effect mentioned above is an important mechanism by which BAFF aggravates periodontitis still lacks direct evidence and should be confirmed in future research.To provide a theoretical basis for the study of the pathogenic mechanism of BAFF, the expression and role of BAFF in periodontitis is reviewed in this article.

  Keyword: periodontitis; B cell; B cell activating factor; immune response; saliva; gingival crevicular fluid; peripheral blood; CD4+; regulatory T cell; M2 macrophage;

  牙周炎為人類最為常見的免疫炎癥性疾病之一,同時也是引起牙齒缺失和危害全身健康主要的口腔疾病[1]。牙周致病菌感染誘發的宿主過度免疫反應被認為是牙周炎發病的重要機制,涉及的主要免疫細胞包括:中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞、T細胞和B細胞等[2]。筆者所在課題組前期通過調控B細胞免疫反應明顯改善了牙周炎的組織破壞程度,這說明針對B細胞的調控有潛力成為牙周炎的治療策略[3]。B細胞激活因子(B cell activating factor,BAFF)是B細胞發育必不可少的細胞因子,其在增強B細胞免疫炎癥反應方面具有重要作用[4]。BAFF已被證實能夠調控牙周炎B細胞免疫反應和組織破壞過程,但BAFF的牙周致病機制尚未完全明了[5]。本文將就BAFF在牙周炎發生和進展中的表達及作用進行綜述,旨在為開展BAFF牙周致病機制研究提供依據。
 

BAFF在牙周炎發生發展過程中表達和應用
 

  1 、BAFF的生物學特性

  BAFF是B細胞分化和保持穩態的關鍵調節因子,又稱為B淋巴細胞激活因子(B lymphocyte stimulator,BLyS),屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)超家族的一員[6]。BAFF能夠在細胞表面以膜結合形式表達,是一種由285個氨基酸組成的Ⅱ型跨膜蛋白。在經過蛋白酶切割后,BAFF還能夠以可溶性蛋白(由152個氨基酸組成)的形式釋放至胞外[7]。在免疫炎癥反應中,機體多種免疫細胞均能表達和分泌BAFF,包括:T細胞、單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞以及自然殺傷細胞等[8](圖1)。

  BAFF可通過結合于三種受體發揮生物學功能,分別是BAFF受體(BAFF receptor,BAFF-R),B細胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)和跨膜激活劑及鈣調親環素配體相互作用分子(transmembrane activator and calcium modulating cyclophilin ligand interactor,TACI)[9]。這三種受體可在不同發育階段的B細胞中表達,其中BAFF-R是B細胞發育過程中第一個表達的受體,也是過渡性和幼稚B細胞存活所需的唯一受體,它對于維持幼稚B細胞的存活至關重要[8]。BCMA可在生發中心B細胞和終末分化B細胞中表達[8],其功能則僅限于維持漿細胞的穩定和B細胞的抗原提呈[10]。TACI主要在活化的B細胞中表達[8],TACI主要負責調節BAFF誘導的漿細胞生成和T細胞非依賴性的免疫球蛋白的類型轉換和分泌[10]。

  圖1 BAFF在牙周炎發生和進展中的表達及作用
圖1 BAFF在牙周炎發生和進展中的表達及作用

  Figure 1 The expression and role ofBAFF in periodontitis

  BAFF:B cell activating factor;IFN-γ:interferonγ;TGF-β:transforming growth factor-βFigure 1 The expression and role of

  2、 BAFF在牙周炎發生和進展過程中的表達

  近年來,BAFF已被證實能夠在系統性紅斑狼瘡[11],類風濕性關節炎[12]和慢性阻塞性肺病[13]等多種免疫炎癥性疾病中發揮關鍵致病作用。牙周炎作為一種常見的免疫炎癥性疾病,同樣存在BAFF的高表達。

  2.1、 BAFF在牙周炎患者唾液、齦溝液和牙齦組織中的表達

  牙周炎發生和進展過程中,BAFF被發現能夠高表達于唾液、齦溝液和牙齦組織。早在2005年Pers等[14]就發現,舍格倫綜合征患者唾液中升高的BAFF表達與牙周臨床指標,特別是牙周探診深度(probing depth,PD)顯著正相關(R2=0.70,P<0.01)。Gümü?等[15]對101例有妊娠期糖尿病的妊娠期女性進行齦溝液BAFF檢測后,發現有牙齦炎癥的妊娠期糖尿病女性齦溝液內BAFF表達水平顯著高于無牙齦炎的妊娠期糖尿病女性。Akcal?等[16]對全身健康人群進行牙周檢查和BAFF檢測后,發現牙齦炎患者唾液和齦溝液內BAFF表達水平均高于牙周健康者,同時唾液和齦溝液內BAFF表達水平均與菌斑指數(plaque index,PI)(唾液:r=0.39,P<0.01;齦溝液:r=0.61,P<0.01)和牙周探診出血(bleeding on probing,BOP)(唾液:r=0.29,P<0.05;齦溝液:r=0.52,P<0.01)顯著正相關。Abe等[5]在對臨床牙周炎樣本和實驗動物模型進行分析后,發現牙周炎患者和實驗動物局部牙齦組織BAFF基因和蛋白表達水平均顯著增加?梢钥闯,牙周炎癥狀態下,口腔內存在明顯增高的BAFF表達,高表達的BAFF甚至在牙齦炎癥時即可出現。

  2.2、 BAFF在牙周炎患者外周血中的表達

  牙周炎發生和進展過程中,患者外周血BAFF水平同樣發生顯著改變。研究顯示,牙齦炎患者血清BAFF水平明顯高于牙周健康者,外周血BAFF水平與PI顯著正相關(r=0.34,P<0.05)[16]。在妊娠期糖尿病人群中,伴牙齦炎的患者血清BAFF水平顯著高于不伴牙齦炎者,同時血清BAFF與PI(r=0.26,P<0.01)、PD(r=0.28,P<0.01)和BOP(r=0.28,P<0.01)均正相關[15]。Nile等[17]對200例全身健康受試者進行BAFF檢測后,發現牙周炎患者外周血BAFF表達水平高于健康對照組(P<0.05),同時BAFF的表達與PD(r=0.28,P<0.01)和附著喪失程度(attachment loss,AL)(r=0.28,P<0.01)顯著正相關。Gümü?等[18]開展的病例對照研究得到了相似的結論,顯示牙周炎患者升高的血清BAFF水平除了與PD(r=0.74,P<0.01)和AL(r=0.74,P<0.01)相關之外,還與PI(r=0.61,P<0.01)和BOP(r=0.61,P<0.01)顯著正相關[18]。同時,Gümü?等[19]研究顯示,在伴和不伴系統性疾。愶L濕關節炎、骨質疏松癥)的牙周炎患者血清中均可檢測到BAFF的存在,并且血清BAFF與BOP顯著正相關(P<0.01)。BAFF在自身免疫性病變、感染、癌癥和過敏等多種全身性疾病中發揮重要作用,牙周炎對全身BAFF表達的影響很可能會間接改變上述疾病的病變過程。

  3 、BAFF在牙周炎發生發展過程中的作用

  盡管BAFF是B細胞分化和保持穩態的關鍵調節因子,它同樣能夠直接或間接對T細胞和巨噬細胞等多種免疫細胞發揮調節作用,進而改變多種免疫炎癥性疾病的發病過程。

  3.1 、BAFF可增加炎癥部位B細胞數量

  本課題組前期進行的免疫細胞浸潤譜數據分析顯示,B細胞為炎癥牙齦組織浸潤水平增加最為顯著的免疫細胞之一[20]。數量增加的B細胞是誘導牙槽骨破壞的重要因素,B細胞缺陷型牙周炎小鼠骨質破壞明顯減少[2]。同時,B細胞還是牙周組織核因子κB受體活化劑配體(receptor activator of nuclear factorκB ligand,RANKL)的重要來源,它能夠誘導RANKL依賴性的牙槽骨破壞[21]。研究顯示,免疫炎癥反應中表達增加的BAFF可抑制B細胞凋亡,增加B細胞數量[22]。相反,使用單克隆抗體抑制牙齦局部BAFF,可顯著降低B細胞的數量和牙周組織破壞的程度[5]。

  3.2 、BAFF可介導B細胞亞型轉變

  牙周炎發病過程中,B細胞亞型改變同樣能夠影響牙周炎的組織破壞過程[23]。據報道,健康牙齦組織以免疫球蛋白非分泌型B細胞為主,隨著牙周炎的進展細胞浸潤逐漸轉變為以Ig G和Ig M分泌型B細胞和漿細胞為主[2]。研究顯示,BAFF轉基因小鼠Ig G和Ig M產生量顯著增加[24]。抑制BAFF可顯著降低免疫炎癥反應局部以及血清Ig G、Ig M的水平[13,25]。體外實驗中,重組BAFF可以劑量依賴方式促進B細胞產生Ig M[25]。上述研究均說明,BAFF可在介導B細胞亞型轉變中發揮作用。

  3.3、 BAFF可促進CD4+T細胞聚集

  炎癥牙齦組織中至少有兩種CD4+T細胞聚集,即輔助性T細胞1(T helper cell 1,Th1)和Th17細胞[23]。BAFF可誘導Th1反應,增加干擾素γ產生,促進炎癥細胞向病變部位聚集[26]。BAFF可激發Th17細胞,通過白細胞介素-17調節組織炎癥[27]。動物實驗顯示,白細胞介素-17是一種與牙槽骨破壞密切相關的細胞因子[28]。因此,BAFF調控的CD4+T細胞在牙周炎進展中發揮何種作用,將是學者開展BAFF牙周致病機制研究的重要方向。

  3.4 、BAFF可抑制調節性T細胞(regulatory T cells,Tregs)產生

  Tregs是免疫系統的一個關鍵調節因子,它能夠抑制其他免疫細胞的活性,進而緩解牙周炎癥反應和組織破壞程度[29]。BAFF能夠通過調節白細胞介素-2和轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的方式,抑制Tregs的產生[30]。動物實驗顯示,沉默BAFF能夠明顯增加Tregs的數量,并緩解多種免疫炎癥性疾病的發病過程,包括:自身免疫性關節炎[31]和過敏反應性氣管炎[30]等。因此,BAFF對牙周組織破壞的調控是否與浸潤水平改變的Tregs有關,仍是將來開展BAFF牙周致病機制研究的重要內容。

  3.5 、BAFF可減少M2型巨噬細胞數量

  炎癥牙齦組織中的巨噬細胞主要分為2種亞型,即:M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞。M1型巨噬細胞可誘導破骨細胞性骨吸收,而M2型巨噬細胞能夠緩解牙槽骨破壞,在牙周炎發病過程發揮保護作用[32]。研究顯示,BAFF能夠抑制M2型巨噬細胞的產生,而應用BAFF拮抗劑可以明顯增加M2型巨噬細胞的數量,進而減輕免疫炎癥反應中組織破壞程度[33]?紤]到M2型巨噬細胞在緩解牙槽骨破壞的重要作用,在將來開展BAFF牙周致病機制研究過程中,還應對M2型巨噬細胞浸潤狀況進行深入探討。

  4 、結束語

  綜上所述,現有證據表明牙周炎發生和進展過程中存在BAFF因子的高表達。同時,局部高表達的BAFF因子在炎癥性組織破壞中發揮重要作用。針對BAFF的調控已被認為是治療多種免疫炎癥性疾病的潛在靶標,包括:類風濕性關節炎、牛皮癬和動脈粥樣硬化等[4]。BAFF能否成為牙周炎潛在的治療策略,目前還缺乏深入的機制研究予以證實。此外,BAFF還在多種全身性疾病中高表達,并發揮重要致病作用。然而,BAFF能否成為牙周炎和全身性疾病雙向聯系的重要原因,同樣需要開展相關研究予以探討。

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  原文出處:張正,王左敏.B細胞激活因子在牙周炎發生發展中的作用[J].口腔疾病防治,2020,28(12):796-800.
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